Die Region um den Thermäischen Golf und Chalkidikis ist schon sehr früh und lange vor der Gründung Thessalonikis besiedelt worden. In der Tropfsteinhöhle Petralona etwa 40 km südöstlich der heutigen Stadt Thessaloniki sind mit eine der ältesten Spuren von Menschen in Europa gefunden worden. Der in der Höhle gefundene Homo Heidelbergensis (der direkte Vorfahre des Neandertalers) wird auf ein Alter von etwa 200.000 Jahren geschätzt.
Die erste Siedlung auf dem Gebiet der heutigen Stadt Thessaloniki ist vermutlich Thermi genannt worden. Das Wort griechische Wort Thermi ist sehr nah verwandt mit dem Wort Therme. Sowohl die Badeanstalt Therme als auch die Heiztherme leiten ihren Namen vom griechischen Thermi ab. Thermi sind im griechischen heiße Quellen. Auf dem Gebiet der heutigen Innenstadt von Thessaloniki, genauer an der Kreuzung der beiden Straßen Krystalli und Dioikitiriou, sind Überreste eines Dionysos-Tempels gefunden worden. Die Kapitele und Stelen werden in das 5. Jahrhundert vor Christus Datiert. In Thessaloniki sind nicht nur Reste dieses einen Tempels gefunden worden. Über einen großen Teil der Altstadt verteilen sich Überreste von Scherben. Auch ist eine Dionysos Statur gefunden worden.
Man geht inzwischen davon aus, dass der Name der ersten Besiedlung Thessalonikis nicht auf heiße Quellen zurück geht. Eher ist wahrscheinlich, dass Thermi von dem Wort Begeisterung kommt. Die Begeisterung für den Gott Dionysos.
Die genaue Größe dieser ersten Besiedlung von Thessaloniki ist unbekannt. Sicher ist nur, dass sie von nördlich der heutigen Egnatia bis zu den westlichen Stadtmauern von Thessaloniki verlaufen ist.