In den sechziger Jahren des 20. Jahrhunderts erfährt Thessaloniki einen Bau-Boom. Die immer größer werdende Landflucht in Griechenland und der Zustrom von Griechen aus Istanbul in Folge der Septemberausschreitungen 1955 machen die Vergrößerung der Stadt notwendig. Baugrund ist in Thessaloniki rar, durch die geographische Lage der Stadt. In dieser Zeit werden viele alte Häuser eingerissen. An Denkmalschutz wird in dieser Zeit in Thessaloniki nicht gedacht, es geht darum schnell Wohnungen zu schaffen. So ist Thessaloniki noch heute von den Wohnhäusern der 1960er Jahre geprägt.
Im Anschluss an eine politische Kundgebung seiner pazifistischen Bewegung, wird am 22. Mai 1963 der Abgeordnete Grigoris Lambrakis in Thessaloniki ermordet. Der Mord an Lambrakis hat Folgen für ganz Griechenland. Zunächst wird der Mord als "Unfall" deklariert. Durch die Ermittlungen des späteren griechischen Staatspräsidenten Christos Sartzetakis (1985 1990) kommt heraus, dass Griechenland in einem Geflecht aus Korruption und Vetternwirtschaft des rechten Lagers, welches entgegen der rechtstaatlichen Ordnung Macht auf den Staat ausübt, sich befindet. Die Verwicklungen des Attentats auf Lambrakis in Thessaloniki sind in dem Roman von Vassilis Vassilikos "Z" (1966) beschrieben worden. Der Roman ist 1969 von Konstantinos Gavras (Costa Gavras) als "Z - Anatomie eines politischen Mordes"* mit Yves Montand und Irini Papa verfilmt worden.
Die politischen Folgen des Mordes an Lambrakis ziehen sich bis 1967. Am 21. April 1967 putscht das Militär gegen die griechische Regierung. König Konstantin II. von Griechenland bleibt zunächst Regent des Landes. Konstantin II. versucht am 13. Dezember von Thessaloniki aus einen Gegenputsch. Sein Ziel ist es in Thessaloniki eine Gegenregierung zu installieren. Das Vorhaben misslingt und der König flieht von Thessaloniki aus nach Rom.
Die Diktatur wird nach landesweiten und blutigen Studentenprotesten 1974 gestürzt. Griechenland entscheidet sich 1975 in einem Referendum für eine parlamentarische Republik als Staatsform.
Am 20. Juni 1978 wird Thessaloniki von einem Erdbeben der Stärke 6,5 auf der Richterskala erschüttert. 49 Menschen sterben und 220 werden verletzt. Die Schäden belaufen sich auf 1,2 Mrd. Euro.
Im Jahr 1988 wird die Altstadt von Thessaloniki in die UNESCO Weltkulturerbe Liste aufgenommen.
1995 zieht das "European Centre for the Development of Vocational Training (CEDEFOP) von Berlin nach Thessaloniki.
Thessaloniki ist 1997 Kulturhauptstadt Europas. Viele für diese Feierlichkeiten geplanten Projekte wie Museen und Infrastrukturprojekte, werden erst in den Jahren nach 1997 fertiggestellt.
Zwischen Februar 2000 und Dezember 2008 ist Thessaloniki Sitz der "Agentur für Wiederaufbau (EAR)". Diese EU Agentur hat den Wiederaufbau des Balkans zum Ziel.
Teile des Olympischen Fußballturniers der Spiele Athen 2004 finden in Thessaloniki statt. Die Fußballspiele finden im Kaftanzoglou Stadion statt.
Von Januar 2011 bis zum 31. August 2019 ist Giannis Boutaris (parteilos) Bürgermeister der Stadt. Bürgermeister Boutaris kämpft seit seinem Amtsantritt gegen die Korruption in der Stadtverwaltung und treibt ehrgeizig die begonnen Projekte voran, was ihm jedoch durch die Zentralregierung in Athen nicht leicht gemacht wird. Bürgermeister Boutaris ist es zu verdanken, dass Thessaloniki verhältnismäßig gut durch die Griechenlandkrise kommt.
Am 18. Mai 2014 wird Bürgermeister Boutaris einer Stichwahl um das Bürgermeisteramt mit 58,11% der Stimmen wiedergewählt. Bürgermeister Boutaris´ Vorgänger Vasilis Papageorgopoulos ist im Februar 2013 wegen Veruntreuung im Amt zunächst zu einer lebenslänglichen Freiheitsstrafe und in der Revision im Juli 2014 zu 12 Jahren verurteilt worden. Bereits im Juli 2015 ist Papageorgopoulos wegen gesundheitlicher Probleme vorzeitig aus der Haft entlassen worden. Im April 2019 ist er in einem weiteren Prozess erneut wegen Veruntreuung von öffentlichen Geldern zu 8 Jahren Haft verurteilt worden.
Seit Januar 2019 ist der ebenfalls parteilose Konstantinos Zervas Bürgermeister von Thessaloniki.