Die Angliederung Thessalonikis endet blutig. Am 18. März 1913 wird, der sich auf Besuch in der Stadt sich befindende König Georg I. von Griechenland ermordet. Bis heute wird kolportiert, dass sein Mörder Alexandros Schinas im Auftrag des Deutschen Reiches, Ungarn-Österreich oder Bulgariens gehandelt haben soll. Alle diese Theorien sind jedoch bis heute unbewiesen. Das Attentat hat zur Folge, dass sich die griechische Bevölkerungsmehrheit gegen die muslimischen und jüdischen Mitbürger wenden, da die Bevölkerung von Thessaloniki diese für das Attentat verantwortlich macht.
Entgegen des Willens von König Konstantin I. gestattet der Premierminister Venizelos den alliierten Streitkräften des I. Weltkrieges Lager in Thessaloniki zu beziehen. Die Alliierten befinden sich von 1916 bis 1918 in Thessaloniki. Die Alliierten (hauptsächlich Franzosen) haben ihr Lager auf damals noch freiem Feld auf dem Gebiet der heutigen Messe außerhalb der ehemaligen Stadtmauer.
Während die Alliierten ihr Lager bei Thessaloniki haben, kommt es zu einem der wichtigsten Ereignisse in der Stadtgeschichte von Thessaloniki. Am 5. August 1917 (nach dem julianischen Kalender, der in Griechenland zu diesem Zeitpunkt noch Gültigkeit hat) bzw. 18. August 1917 (nach Gregorianischen Kalender) beginnt in der Küche eines Hauses in der Olympiados 3 zwischen der Ano Poli und dem historischen Zentrum ein kleiner Brand. Die Bewohner des Hauses sind, aufgrund des Wassermangels und der fehlenden Hilfe der Nachbarn, nicht in der Lage den Brand zu löschen. Schnell greift das Feuer auf benachbarte Häuser über. Angefacht durch den Boras, einem starken Wind der in Thessaloniki fast immer weht, brennt das Feuer 32 Stunden. Dem Brand fallen 9.500 Häuser und Geschäfte auf einer Fläche von 1.000.000 qm zum Opfer. 70.000 Einwohner von Thessaloniki werden Obdachlos. Die britischen Soldaten sind schnell zur Stelle, um bei der Löschung des Brandes zu helfen. Sie stellen Militärfahrzeuge für die Rettung des Eigentums der Bevölkerung zur Verfügung. Für die Selbe Hilfe verlangen die französischen Truppen Gebühren. Ferner nehmen französische Soldaten Plünderungen in den brandgefährdeten Häusern vor. Sie sollen dabei sogar die Bewohner an den Löscharbeiten ihrer Häuser gehindert haben. Zwei Tage nach dem Brand werden zwei französische Soldaten von ihrem General Maurice Serrail persönlich standrechtlich erschossen, da sie gestohlene Juwelen der Brandopfer verkauft haben.
Der Brand ändert das Stadtbild vollkommen. Für die Pläne der Neugestaltung der Stadt wurde eine Kommission unter Vorsitz des französischen Architekten und Archäologen Ernest Hebrard eingerichtet. Die Kommission stellt am 29. Juni 1918 ihren Plan für den Wiederaufbau vor. Aus dem Plan geht die Umgestaltung der orientalisch wirkenden Stadt in eine moderne europäische Metropole hervor.
Besonders ist das jüdische Viertel durch den Brand getroffen worden. Viele Juden aus Thessaloniki siedelten daher nach Palästina, Paris oder in die USA über.
Ein weiteres wichtiges Ereignis des frühen 20. Jahrhunderts fand 1922 statt. Im Anschluss an den Griechisch-Türkischen-Krieg von 1918 bis 1923 wurden Türken aus dem heutigen Griechenland und Griechen aus der heutigen Türkei in die jeweils anderen Nationalstaaten umgesiedelt. Von den offiziell 1.204.250 Flüchtlingen aus Kleinasien siedelten sich 53% (638.253) in Makedonien an. Die meisten der Flüchtlinge in und um Thessaloniki. Um Thessaloniki herum entstehen neue Städte, wie zum Beispiel Kalamaria. Offiziell ist Kalamaria noch heute eine von Thessaloniki unabhängige Stadt, jedoch erkennt man eine Stadtgrenze nur an den Ortseingangsschildern. Aus der Zeit der Vertreibung und Ansiedlung von Flüchtlingen in Thessaloniki stammen auch die beiden Kosenamen der Stadt "Thessaloniki Mutter der Armen" und "Flüchtlingshauptstadt"
Am 3. Oktober 1926 wird in Thessaloniki die erste internationale Messe eröffnet.
Am 22. April 1941 fallen die Nazis in Thessaloniki ein. Die Juden von Thessaloniki werden zunächst in einem Ghetto interniert. Das Ghetto ist die "Siedlung Hirsch", benannt nach Baron Maurice de Hirsch, einem jüdischen Geschäftsmann und Philanthrop. Mehr als 42.000 Juden aus der Gemeinde Thessaloniki werden anschließend in die Konzentrationslager Ausschwitz und Bergen-Belsen deportiert. Insgesamt überleben nur rund 2.000 Juden die Besatzungszeit in Thessaloniki. Die Nazis ziehen am 27. Oktober 1944 aus Thessaloniki ab.
Schwer von Bomben des II. Weltkrieges getroffen und durch den Griechischen Bürgerkrieg von 1946 - 1949 in Mitleidenschaft gezogen, beginnt in Thessaloniki der Wiederaufbau.