Der Bahnhof in Thessaloniki ist der wichtigste Eisenbahnknotenpunkt in ganz Griechenland. Von Thessaloniki aus verbindet der Bahnhof den Balkan mit Athen und der Peloponnes. Weitere wichtige Bahnrouten, die von Thessaloniki aus bedient werden, sind die Verbindungen nach Bukarest und Sofia.
Innergriechisch hat der Bahnverkehr keine große Bedeutung, da die Züge als unzuverlässig und unpünktlich gelten. Das große plus der griechischen Bahn (OSE) ist der Preis, mit dem die Routen bedient werden. So kostet eine Fahrkarte von Thessaloniki nach Florina (195 Autokilometer) hin und zurück 16,80 EUR. Die Fahrtzeit beträgt etwa dreieinhalb Stunden.
Für den Bahnhof Thessaloniki wurde die Sprinterstrecke Thessaloniki - Larisa eingeführt. Die Fahrtzeit beträgt auf dieser Route nur noch etwa eineinhalb Stunden (154 Autokilometer).
Der alte Bahnhof in Thessaloniki ist 1872 entstanden. Zu diesem Zeitpunkt ist Thessaloniki auch an das europäische Schienennetz angebunden worden mit Verbindungen nach München und Istanbul.
Zwischen 1941 und 1944 sind von dem alten Bahnhof Thessaloniki etwa 49.000 Juden nach Bergen-Belsen und Ausschwitz deportiert worden. Am alten Bahnhof erinnert heute eine Gedenktafel an die Deportation.
1962 ist der neue Bahnhof von Thessaloniki entstanden. Er befindet sich näher am Stadtzentrum und hat den einzigen Rangierbahnhof in ganz Griechenland. Der Bahnhof ist in den letzten Jahren renoviert worden.
Heute ist der Bahnhof mit den städtischen Busen gut erreichbar und er wird zukünftig Startpunkt der ersten Metrolinie in Thessaloniki sein, die irgendwann fertiggestellt sein soll.