Thessaloniki liegt am Hafen (selbstverständlich) auf der Höhe 0 m. Durch die Altstadt hinauf auf die Akropolis erreicht man jedoch schnell die Höhe von 120m über dem Meeresspiegel.
Thessaloniki liegt am Thermaischen Golf. Der Thermaische Golf bildet die Nordspitze des Ägäischen Meeres, welches Griechenland im Osten umschließt.
Im Norden wird Thessaloniki vom Stadtwald Seich Sou begrenzt. Im Osten von Thessaloniki befindet sich das Chortiati Gebirge, welches mit dem gleichnamigen Gipfel Chortiati mit 1203 m seine höchste Erhebung hat.
Auf dem Gebiet von Thessaloniki fließen heute noch drei Flüsse. Es handelt sich dabei um den Axios, den Loudias und den Gallikos. Vor den 1960ern sind durch Thessaloniki weitere kleine Flüsse und Bäche geflossen. Das Tal in dem sich heute der Flughafen von Thessaloniki "Makedonia Airport" befindet, liegt ebenfalls in einem ausgetrockneten Flussbett.