Die ersten Stadtmauern sind bereits von Kassandros kurz nach der Stadtgründung von Thessaloniki erbaut worden. Diese Stadtmauern sind für die damalige Zeit schon sehr stark gewesen.
Eine Verstärkung der Stadtmauern ist im Lauf der römischen Epoche in Thessaloniki erfolgt. Bereits 49 v. Chr. sind die Stadtmauern schon so stark, dass während des römischen Bürgerkrieges die Anhänger von Pompejus in Thessaloniki Schutz suchen. Unter Galerius, der als Augustus seine Residenz in Thessaloniki errichtet, werden die Stadtmauern von Thessaloniki nochmals verstärkt.
Das heutige Bild der Stadtmauern stammt aus der byzantinischen Zeit. Thessaloniki ist neben Konstantinopel Regierungssitz der byzantinischen Kaiser. Theodosius der Große, seines Zeichens Kaiser des Oströmischen Reichs und letzter gesamtrömischer Kaiser, lässt die Wehr von Thessaloniki weiter ausbauen. Auf der Ostseite der Mauern befindet sich noch heute eine Inschrift, die dem Kaiser Theodosius bescheinigt mit dem persischen Bauexperten Ormidas jemanden gefunden zu haben, der "um die Stadt Mauern baut, die nicht einstürzen."
Im Lauf der byzantinischen Epoche werden die Stadtmauern von Thessaloniki immer weiter ausgebaut. Neben den byzantinischen Kaisern Zenon (474 bis 491) und dessen Nachfolger Anastasios I. (491 bis 518) baut auch Jahre später Leo IV. (Leon Sophos bzw. Leo der Philosoph 886 bis 912). Der letzte Ausbau der Stadt ist dringend nötig, da die Sarazenen 904 in Thessaloniki einfallen. Aufgrund der Eroberung von Thessaloniki durch die Sarazenen baut der Nachfolger Leos IV., Romanos, die Stadtmauern von Thessaloniki noch höher.
Basileios II. der Voulgaroktonos (976 bis 1015) lässt die Stadtmauern von Thessaloniki reparieren und noch weiter ausbauen. Auch diese Verstärkung der Mauern hält 1185 die Normannen und 1204 Kreuzritter nicht davon ab Thessaloniki zu erobern. Der Schwachpunkt ist die östliche Mauer.
Nach dem Abzug der Kreuzritter aus Thessaloniki (1224) werden die nördlichen Mauern verstärkt. In dieser Zeit wird auch der Manuel Turm erbaut. Der Turm wird nach seinem Auftraggeber, dem Gegenkaiser Manuel (1230 bis 1237) benannt.
Die Kaiserin Anna Palaiologina (gebürtige Johanna von Savoyen) ist von 1341 bis 1347 Regentin für ihren minderjährigen Sohn Johannes V. Ab dem Jahr 1351 lebt Anna Palaiologina in Thessaloniki. Sie beauftragt die Verstärkung der Stadtmauern und auf ihr Geheiß hin werden zwei weitere Tore an der Ostmauer zur Akropolis geöffnet. Anna Palaiologina stirbt 1365 in Thessaloniki als Klosterschwester Anastasia.
Zwischen den Jahren 1423 und 1430 regieren die Venezianer Thessaloniki. In dieser Epoche werden unter anderem zwei Türme gebaut. Zum einen der Trigonio oder auch Aliseos Turm und der "Weiße Turm".
1430 wird Thessaloniki trotz der starken Mauern von den Osmanen erobert. Die Stadtmauern von Thessaloniki bleiben bis in das Jahr 1869 erhalten. Thessaloniki stößt von der Einwohnerzahl her an die Kapazitätsgrenze. In der Folge werden große Teile der Stadtmauern eingerissen, um dem zunehmenden Verkehr Platz zu schaffen.
Die Stadtmauern von Thessaloniki sind zwischen 10 und 12 Meter hoch und etwa 4,5 Meter breit. Die ehemalige Länge beträgt 8500 Meter.
Zwischen dem "Weißen Turm" und der Straße "Agiou Dimitriou" ist die Stadtmauer komplett entfernt. Ab der "Agiou Dimitriou" kann man an der Stadtmauer entlang laufen bis hoch zur Akropolis. Dies ist im Hochsommer aber nicht zu empfehlen, es fährt auch ein städtischer Bus an der Stadtmauer entlang. An der Akropolis entlang besteht die Möglichkeit die gesamte Stadtmauer wieder runter zu laufen bis an die "Platia Dimokratias" (Vardaris). Auf dem Weg entlang der Stadtmauern kommt man im nördlichen Bereich in weniger schönen Ecken von Thessaloniki vorbei. Die Gegend als Slum zu bezeichnen ist etwas übertrieben, jedoch fehlt nicht mehr viel. Auf der südwestlichen Seite der Stadtmauer an der "Agiou Dimitriou" normalisiert sich das Ganze wieder und man gelangt an die Reste des "Litaia Tors". Westlich des "Vardaris" sind bei den neuen Gerichtgebäuden auf der Meerseite, die Reste der Seemauer zu sehen.